W przypadku braku takiej możliwości, używany jest awaryjny mechanizm syntezy DNA, zwany TLS (ang. Translesion DNA Synthesis).
Uszkodzenia DNA niosą zazwyczaj ze sobą zmianę organizacji przestrzennej helisy. Kiedy uszkodzenie jest już zlokalizowane, na miejsce zdarzenia rekrutowane są białka naprawcze, wiążące się z samym miejscem uszkodzenia lub w jego sąsiedztwie i które rekrutują następnie kolejne elementy kompleksów naprawczych. Uszkodzenia są usuwane przez takie złożone, wieloelementowe kompleksy specyficznych białek. Zależnie od typu uszkodzenia, a także od fazy cyklu komórkowego, w którym aktualnie znajduje się komórka, takie kompleksy mają różny skład podjednostkowy.
Bezpośrednia naprawa uszkodzenia Znane są trzy typy uszkodzeń DNA eliminowane przez mechanizmy komórkowej naprawy DNA bezpośrednio przez chemiczną modyfikację uszkodzenia bez użycia matrycy w postaci nieuszkodzonej informacji genetycznej. Każdy z tych typów uszkodzenia może dotyczyć wyłącznie jednego rodzaju zasady azotowej, wobec tego możliwe jest specyficzne usunięcie takiego uszkodzenia. Należą do nich: reakcja fotoliazy, katalizującej reakcję naprawy dimerów tymidynowych (rodzaj dimerów cyklobutylowych) powstałych wskutek działania promieniowania UV na sąsiadujące zasady tymidynowe – tworzy się nieprawidłowe wiązanie kowalencyjne.