W dramacie wojennym Stevena Spielberga Imperium słońca (1987) stworzył postać przebiegłego Amerykanina Basie’go. Po roli intryganta wicehrabiego Sébastiena de Valmonta w Niebezpiecznych związkach (1988) z Michelle Pfeiffer i Glenn Close, grywał wiele różnorodnych ról filmowych, najczęściej dziwaków, psychopatów, cynicznych manipulatorów, groźnych, sadystycznych złoczyńców lub ludzi ogarniętych szaleństwem.
Malkovich był gospodarzem trzech odcinków programu NBC Saturday Night Live (1989, 1993, 2008). Odpadł z komedii Wariaci (1990) po około 2 tygodniach kręcenia i został zastąpiony przez Dudleya Moore’a. Jako gej Eliot w komediodramacie Queens Logic (1991) zdobył nominację do Independent Spirit Awards. Był narratorem ekranizacji powieści Piersa Paula Reada Alive, dramat w Andach (Alive, 1993). Drugą nominację do Oscara, nagrody BAFTA, Złotego Globu, MTV Movie Award dla najlepszego czarnego charakteru i Nagrody Saturna w kategorii najlepszy aktor drugoplanowy przyniosła mu kreacja psychopatycznego Mitcha Leary’ego przygotowującego zamach na urzędującego prezydenta Stanów Zjednoczonych w dramacie sensacyjnym Wolfganga Petersena Na linii ognia (1993).