Pierwszą i główną cywilizacją w tym rejonie była kultura Olmeków. Rozkwitła ona pomiędzy rokiem 1500 a 600 p.n.e. na bagnistych równinach, położonych w obecnych meksykańskich stanach Tabasco i Veracruz. Wielu badaczy uważa Olmeków za pierwotne źródło dla innych kultur, które czerpały z niej rozwiązania dotyczące takich dziedzin jak: kultura, budownictwo czy religia. Wiele bóstw olmeckich zostało przejętych przez późniejsze cywilizacje mezoamerykańskie. Olmekowie słynęli w szczególności z wysoko rozwiniętej matematyki, używania kalendarza opartego na obserwacjach astronomicznych oraz wyrobu wymyślnych figurek nefrytowych. Pomiędzy rokiem 900 a 400 p.n.e. główne ośrodki tej wysoko rozwiniętej kultury zostały zniszczone.
Obecne miasto stanowe Teotihuacán położone w Dolinie Meksykańskiej około 40 km na północny wschód od obecnego miasta Meksyk stało się po upadku cywilizacji olmeckiej potężnym ośrodkiem nowego państwa. Miasto to rozkwitło jako centrum handlowe i religijne w latach od 100 do 650 n.e. Liczyło 125 tys. mieszkańców, co sytuowało je w czołówce największych metropolii ówczesnego świata. Bogactwo miasta i jego urodzajność umożliwiały jego obywatelom włączenie się w ogromne prace budowlane takie jak m.in. „Piramida Słońca”, która miała wysokość 60 m i niedużo mniejsza „Piramida Księżyca”.