W lipcu 2003 zastąpił kardynała Bernarda Law na czele archidiecezji bostońskiej. W lutym 2006 papież Benedykt XVI ogłosił jego nominację kardynalską, w marcu 2006 na uroczystości konsystorza O’Malley otrzymał tytuł kardynała prezbitera Santa Maria della Vittoria. Od września 2006 jako jeden z nielicznych kardynałów na świecie rozpoczął prowadzenie bloga, w którym raz na tydzień komentuje bieżące wydarzenia z życia Kościoła lokalnego i powszechnego, w których brał osobisty udział.
Uczestniczył w konklawe 2013, na którym wybrano papieża Franciszka.
Decyzją papieża Franciszka od 13 kwietnia 2013 jest członkiem grupy dziewięciu kardynałów doradców (Rada Kardynałów), którzy służą radą papieżowi w zarządzaniu Kościołem i w sprawach reformy Kurii Rzymskiej.
22 marca 2014 został mianowany decyzją papieża Franciszka, przewodniczącym nowo powołanej Papieskiej Komisji ds. Ochrony Małoletnich, funkcję tę pełnił do 5 lipca 2025.
30 października 2018 został wybrany szefem zarządu Fundacji Papieskiej, zastępując na tym stanowisku kard.