19 września 2014 ogłosiła kandydatów na ministrów swojego gabinetu. 22 września 2014 zrezygnowała ze stanowiska marszałka Sejmu. Tego samego dnia prezydent powołał ją na urząd Prezesa Rady Ministrów, a także powołał członków nowej Rady Ministrów.
1 października 2014 Ewa Kopacz wygłosiła exposé. Tego samego dnia Sejm większością 259 głosów za przy 183 głosach przeciw i 7 wstrzymujących udzielił jej rządowi wotum zaufania. Poza posłami PO i Polskiego Stronnictwa Ludowego gabinet poparł opozycyjny klub Twojego Ruchu oraz grupa posłów niezrzeszonych.
8 listopada 2014 po rezygnacji złożonej przez Donalda Tuska została z mocy partyjnego statutu pełniącą obowiązki przewodniczącego Platformy Obywatelskiej. W 2015 była jednym z założycieli komitetu wyborczego Bronisława Komorowskiego w wyborach prezydenckich. W 2015 uplasowała się na 40. miejscu rankingu, 100 najbardziej wpływowych kobiet świata, opublikowanym przez magazyn „Forbes”.
W tym samym roku wystartowała w wyborach parlamentarnych jako lider listy wyborczej PO w okręgu warszawskim.