jej wybrankiem był Jeremy Thomas. Niecałe dwa miesiące po ślubie Drew złożyła pozew o rozwód. W 1999 zaczęła spotkać się z Tomem Greenem. Barrymore i Green zaręczyli się w lipcu 2000, a w lipcu 2001 wzięli ślub. Zaledwie pięć miesięcy później, w grudniu 2001 roku, Green złożył pozew o rozwód, podając za powód różnice nie do pogodzenia. W 2002 roku Drew poznała na festiwalu Coachella Fabrizio Morettiego, perkusistę zespołu The Strokes. Spotykali się przez blisko pięć lat, kończąc swój związek w styczniu 2007. Między 2007 a 2010 Drew kilkakrotnie spotykała i rozstawała się z aktorem Justinem Longiem.
W 2011 Drew zaczęła spotykać się z Willem Kopelmanem, handlarzem dziełami sztuki. W styczniu 2012 para potwierdziła swoje zaręczyny. Barrymore i Kopelman wzięli ślub 2 czerwca 2012 roku w Montecito w Kalifornii. Mają dwie córki: Olive Barrymore Kopelman (ur. 26 września 2012) i Frankie Barrymore Kopelman (ur. 22 kwietnia 2014). 2 kwietnia 2016 roku Barrymore i Kopelman wydali za pośrednictwem magazynu „People” oświadczenie, w którym oficjalnie potwierdzili doniesienia o ich separacji i planowanym rozwodzie.