Pierwsze panowanie Demetriusza przyniosło kolejne straty terytorialne i upłynęło pod znakiem wewnętrznych walk. Władca ożenił się z byłą żoną Balasa Kleopatrą Theą, córką Ptolemeusza VI. W rękach wodza Diodota Tryfona znalazł się trzyletni syn Kleopatry i Balasa Antioch. Tryfon ogłosił go władcą i w jego imieniu rządził na części terytorium państwa. Demetriusz musiał się również bronić przed rosnącą w siły Partią. W 141 p.n.e. udało się odnieść nietrwały sukces w Seleucji nad Tygrysem. Stracił jednak rzecz Partii ostatnie posiadłości położone na wschód od Eufratu (141 p.n.e.). W jednej z bitew dostał się do partyjskiej niewoli.
Regentką została Kleopatra, która nie mogła poradzić sobie z rosnącym w siłę Diodotem Tryfonem. Do Syrii wrócił wówczas z Grecji młodszy brat Demetriusza Antioch VII Sidetes, ożenił się z Kleopatrą Teą i objął władzę (139/138 p.n.e.). Sukcesy Antiocha VII, który pokonał ostatecznie Diodota Tryfona, odniósł sukcesy w Palestynie i zaatakował Partię, spowodowały, że Partowie w nadziei na wzniecenie wojny domowej w Syrii uwolnili Demetriusza II (129 p.n.e.). Mimo że w tym samym czasie Antioch VII zginął w bitwie, zamiary Partów dotyczące wzniecenia wojny wewnętrznej w królestwie Seleukidów zrealizowały się.