Samolotem latało dwunastu pilotów, w tym późniejsi astronauci Neil Armstrong i Joe Engle. Spośród pilotów X-15 rekrutowano załogi planowanego samolotu orbitalnego Dynasoar. Wśród wyznaczonych do tego projektu pilotów był i Neil Armstrong. Po rozwiązaniu programu Dynasoar część przygotowujących się do niego astronautów włączyła się do Programu Apollo.
W lipcu i sierpniu 1963 roku Joe Walker dwukrotnie znalazł się w przestrzeni kosmicznej, przekraczając pułap 100 kilometrów.
Drugi X-15A został gruntownie przebudowany po wypadku przy lądowaniu. Przedłużono go o 0,74 metra, dodano parę zewnętrznych zbiorników paliwa pod kadłubem i wyposażono w osłonę termiczną. Tak zmodyfikowaną maszynę nazwano X-15A-2. Jej pierwszy lot miał miejsce 28 czerwca 1964 roku. W swoim najszybszym locie samolot osiągnął prędkość 7274 km/h (2021 m/s).
Rekordy wysokości lotu ustanowione przez X-15 pozostały niepobite przez żaden pilotowany pojazd latający z wyjątkiem promu kosmicznego, aż do lotu prywatnego samolotu suborbitalnego SpaceShipOne w 2004.