formowania załóg dla Międzynarodowej Stacji Kosmicznej wraz z Pawłem Winogradowem został zatwierdzony jako członek załogi podstawowej Ekspedycji 13. 30 marca 2006 – wystartował w kosmos na pokładzie statku Sojuz TMA-8 w ramach Ekspedycji 13. Pełnił funkcję inżyniera pokładowego. Na Ziemię wrócił 29 września tego samego roku. Wrzesień 2009 – marzec 2010 – był członkiem Ekspedycji 21 (pełniąc funkcję inżyniera pokładowego) i 22 (jako dowódca). Podróż na Międzynarodową Stację Kosmiczną oraz powrotną odbył na pokładzie Sojuza TMA-16. 18 marca 2016 – wystartował w swój czwarty lot na pokładzie Sojuza TMA-20M. Wszedł w skład Ekspedycji 47 (jako inżynier pokładowy) i 48 (jako dowódca). 24 sierpnia pobił rekord najdłuższego łącznego pobytu w kosmosie wśród astronautów amerykańskich. Wrócił na Ziemię 7 września 2016 w kapsule lądującej Sojuza TMA-20M.