Po powrocie z Francji w wieku 15 lat rozpoczął prace nad pierwszym systemem filozoficznym.

John w wieku 17 lat zaczął pracować w Kompanii Wschodnioindyjskiej (East India Company) – urzędzie sprawującym nadzór nad Indiami, gdzie jego zwierzchnikiem był ojciec. Pracował tam aż do emerytury, stając się w końcu jednym z dyrektorów Kompanii. W wieku 18 lat John został jednym z założycieli Towarzystwa Utylitarystów w Londynie. W wieku 20 lat John przeżył ciężkie załamanie nerwowe i psychiczne, z którego wyciągnęła go Harriet Taylor, z którą później związał się na stałe, a po śmierci jej męża, w roku 1851, oficjalnie poślubił. Po okresie załamania wyzwolił się spod wpływu ojca i napisał w swoje pierwsze dzieło – Autobiografię, która została wydana po raz pierwszy w 1873, w kilka miesięcy po śmierci Milla. Ukazała się też kilkakrotnie w polskim przekładzie.

Mill interesował się ekonomią i polityką, tworząc podstawy współczesnego liberalizmu. Pod koniec życia stał się nieformalnym liderem Partii Liberalnej. Z ramienia tej partii był w latach 1865–1868 członkiem Izby Gmin brytyjskiego parlamentu.