Wzorowana na o sto lat wcześniejszej Kaplicy Zygmuntowskiej na Wawelu, pięknie dekorowana, wykonana z czarnego i białego marmuru, ozdobiona posągami Jagiellonów, stanowi do dziś ozdobę wileńskiej świątyni. W 1648 roku złożono w Kaplicy św. Kazimierza serce króla Władysława IV. Kolejne zniszczenia katedry przyniosła wojna z Moskwą, podczas której najeźdźcy po zdobyciu Wilna zamienili katedrę w stajnię. Po oswobodzeniu miasta w 1660 roku, katedrę odnowiono po 1666 roku. W 1686 roku biskup Kotowicz wzniósł nowy ołtarz główny. Katedra została uszkodzona przez Szwedów w 1706 r.
Katedra klasycystyczna Po zawaleniu się wieży nad kaplicą Częstochowską w 1769 roku (zginęło wtedy sześciu księżyWilno. Przewodnik krajoznawczy Juljusza Kłosa Prof. Uniwersytetu St. Batorego. Wydanie trzecie poprawione, Wydawnictwo Wileńskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Turystyczno-Krajoznawczego, Wilno 1937, s. 112.) co spowodowało częściowe zawalenie sklepień, katedrę zamknięto, a nabożeństwa tymczasowo przeniesiono do Kościoła św. Jana. Odbudowę podjęto w 1777 roku z inicjatywy biskupa Massalskiego, który wysłał projekt architekta Wawrzyńca Gucewicza do akceptacji króla Stanisława Augusta Poniatowskiego. Po akceptacji króla rozpoczęto budowę nowej katedry w stylu klasycystycznym, która to budowa trwała z przerwami do 1801 roku.