II wiek za sprawą rozwoju włókiennictwa przeszedł do historii miasta jako „złoty wiek” Bet Sze’an. W 409 roku miasto zostało stolicą rzymskiej prowincji Palæstina Secunda. Od 395 roku zaczął się okres bizantyjski. W VI wieku miasto osiągnęło swoją maksymalną wielkość, osiągając populację 40 tys. mieszkańców. W 634 roku Scytopolis zajęli muzułmanie, którzy zmienili jego nazwę na Beisan. Miasto zaczęło się jednak stopniowo chylić ku upadkowi. 18 stycznia 749 roku Beisan zostało całkowicie zniszczone przez trzęsienie ziemi. Miasto nie zdołało się już odbudować, a na jego ruinach powstało kilka niewielkich osiedli mieszkaniowych, z charakterystycznymi wąskimi uliczkami arabskimi. Od 1099 roku obszar Palestyny znalazł się pod panowaniem krzyżowców, którzy utworzyli Królestwo Jerozolimskie. W samym mieście wybudowano wówczas niewielką twierdzę otoczoną fosą. W 1250 roku Palestyna powróciła pod rządy muzułmańskie, a od 1517 roku przeszła pod panowanie Imperium Osmańskiego. W okresie tym Beisan systematycznie traciło swoje regionalne znaczenie. Pewne ożywienie nastąpiło dopiero po 1900 roku, kiedy to wybudowano odnogę linii kolejowej Hidżaz do nadmorskiego miasta Hajfa. W wyniku I wojny światowej we wrześniu 1918 roku Beisan znalazło się pod kontrolą Brytyjczyków, którzy w 1922 roku oficjalnie utworzyli Mandat Palestyny.