W czasie II wojny światowej dworzec służył jako ważny węzeł komunikacyjny. Wycofujące się wojska hitlerowskie ponownie go zniszczyły. Nowy budynek postawiono dopiero po II wojnie w 1945 rokuZbiory Biblioteki Uniwersytetu Rzeszowskiego..
12 czerwca 2018 PKP Polskie Linie Kolejowe podpisały z konsorcjum Track Tec Construction, Inżynieria Rzeszów, Intop Warszawa i Infrakol umowę na przebudowę stacji Rzeszów Główny wraz z budową dodatkowego przystanku Rzeszów Zachodni. Prace modernizacyjne rozpoczęły się w sierpniu 2018 roku. Modernizacja układu torowego, peronów, wymiana sieci trakcyjnej i systemu sterowania ruchem została zakończona w sierpniu 2021 roku. Ruch pociągów na stacjach Rzeszów Główny, Trzciana, Sędziszów Małopolski, Ropczyce, Dębica sterowany jest poprzez Lokalne Centrum Sterowania ze stacji Rzeszów Główny (LCS Rzeszów Główny)Integracja systemu LCS Rzeszów.. Na wiosnę 2022 roku rozpoczęła się kompleksowa przebudowa budynku dworca wraz z budową parkingu podziemnego. W lipcu 2023 rozpoczęto montaż systemu dynamicznej informacji pasażerskiej (wyświetlacze) i systemu monitoringu stacji.