Rządy regencyjne w imieniu małoletniego cesarza, zgodnie z wolą zmarłej cesarzowej, miały sprawować jej córki Elżbieta i Anna oraz zięć Karol Fryderyk wraz z Najwyższą Tajną Radą. Faktycznie cesarz znajdował się pod opieką i przemożnym wpływem księcia Aleksandra Mienszykowa. Anna Piotrowna i jej mąż zaczęli się sprzeciwiać księciu, jednak ten przekonał ich do opuszczenia Rosji.
Obalenie Mienszykowa Piotr poprzez swego przyjaciela Iwana Dołgorukowa związał się blisko z książęcą rodziną Dołgorukowów, zwaśnioną z rodem Mienszykowów. Relacje pomiędzy cesarzem a Mienszykowem stawały się coraz bardziej napięte. Książę czuł się jak prawdziwy władca i nie liczył się z Piotrem, a także okradał skarbiec państwowy. Cesarz wyraźnie powiedział Mienszykowowi, że nie zawrze żadnego związku małżeńskiego przed ukończeniem 25. roku życia W sierpniu 1727 r. książę poważnie zachorował. Jego niedyspozycję wykorzystali Dołgorukowowie i przekonali Piotra, żeby odsunął Mienszykowa od wszelkich wpływów. 8 września 1727 r. cesarz nakazał aresztować księcia. O łaskę dla Mienszykowa prosiła jego żona, szwagierka i córki, lecz decyzja cesarza była ostateczna i została wykonana dzień później. Całą rodzinę wywieziono na Syberię a ich majątek skonfiskowano. W drodze na zesłanie zmarła żona księcia, a w listopadzie 1729 r. zmarł sam Mienszykow.