14 lipca 1500 roku, podczas ofensywy militarnej Moskwy na Smoleńsk, doszło do bitwy nad rzeką Wiedroszą (około 70 km na wschód od Smoleńska), pomiędzy wojskiem litewskim Aleksandra Jagiellończyka, dowodzonym przez hetmana Konstantego Iwanowicza Ostrogskiego, a kilkukrotnie liczniejszym wojskiem moskiewskim Iwana III, pod dowództwem Daniła Szczenię. Bitwa zakończyła się klęską Litwy. Wojsko moskiewskie zwróciło się po tym triumfie na południe w kierunku Kijowa.
6 września 1502 podczas wojny moskiewsko-litewskiej (1500–1503) miasto obroniło się przed armią moskiewską dowodzoną przez Iwana III. Skuteczną obroną dowodził Stanisław Kiszka.
W 1508 roku utworzono województwo smoleńskie.
W listopadzie 1512 roku wielki książę moskiewski Wasyl III wypowiedział wojnę Litwie. W styczniu 1513 wojska moskiewskie, podeszły pod miasto. Trwające dwa miesiące pierwsze oblężenie Smoleńska zakończyło się niepowodzeniem Wasyla, podobnie załamały się dwa inne kierunki natarcia jego armii – na Połock i Witebsk. Późnym latem wojsko moskiewskie ponownie stanęło pod Smoleńskiem i ponownie zostało odepchnięte przez zmobilizowane wysiłkiem Zygmunta I Starego, Korony i Litwy oddziały zaciężne. Hetman Konstanty Ostrogski usuwał skutecznie oddziały moskiewskie na całej linii ofensywy armii moskiewskiej: od Połocka do Kijowa.