W 189 p.n.e. Kefalinia została podbita przez Rzymian i włączona do prowincji Epir. Po podziale cesarstwa w 395 r. znalazła się w Cesarstwie Bizantyńskim. W 1082 r. opanował ją Robert Guiscard. W latach 1350–1479 i 1500–1797 należała do Republiki Weneckiej, a w okresie 1479–1500 do Imperium Osmańskiego. W latach 1800–1807 była częścią Republiki Siedmiu Wysp, a w 1864 r. wraz z Wyspami Jońskimi weszła w skład niepodległego państwa greckiego.
Podczas II wojny światowej wyspa była okupowana głównie przez wojska włoskie. Po kapitulacji Włoch wobec sił alianckich we wrześniu 1943 r. i po przejęciu wyspy przez Niemców, doszło do masowej zbrodni wymordowania 5000 włoskich żołnierzy przez oddziały Wehrmachtu. Kompletne zniszczenie miast i wsi nastąpiło podczas wielkiego trzęsienia ziemi w rejonie Morza Jońskiego, które dotknęło wyspę w sierpniu 1953 r.
Sławne postacie Na wyspie urodzili się m.in.: sławni greccy politycy gen. Joanis Metaksas i jego przodek Andreas Metaksas, znany historyk sztuki, pisarz i kolekcjoner Christian Zervos, kompozytor i dyrygent Andiochos Ewangelatos, wybitni archeolodzy Spiridon Marinatos i Nikolaos Platon;