STS-121 – sto piętnasta misja amerykańskiego programu lotów wahadłowców i trzydziesta druga wahadłowca Discovery. Była traktowana jako misja testowa, druga z kolei misja programu Powrót do lotów (ang. Return to flight). Program ten wprowadzono po katastrofie promu Columbia w 2003 roku, w celu wprowadzenia nowych procedur poprawy bezpieczeństwa wahadłowca i załogi.
Załoga źródło Steven Lindsey (4)*, dowódca Mark E. Kelly (2), pilot Michael Fossum (1), specjalista misji Piers Sellers (2), specjalista misji Lisa Nowak (1), specjalista misji Stephanie Wilson (1), specjalista misji Thomas Reiter (2), członek Ekspedycji 13. na ISS – Niemcy, ESA *(liczba w nawiasie oznacza liczbę lotów odbytych przez każdego z astronautów)
Thomas Reiter był pierwszym członkiem stałej załogi ISS spoza Rosji lub Stanów Zjednoczonych. 15 lipca 2004 z załogi został z przyczyn medycznych usunięty Carlos Noriega. Zastąpił go Piers Sellers.