Przeznaczeniem placu miało być organizowanie publicznych uroczystości i świąt, w związku z tym Plaza de Mayor był świadkiem wielu ważnych wydarzeń. Odbywały się tu koronacje królów, celebrowano uroczystości, ogłaszano ważne informacje. Wystawiano tu sztuki teatralne, odbywały się tu corridy, a nawet egzekucje skazańców. Pierwszą uroczystością była celebracja ku czci św. Izydora, patrona miasta, która odbyła się dwa lata po jego beatyfikacji, tj. w 1620. 21 października 1621 na placu został ścięty Rodrigo Calderón, hrabia Oliva.
W 1848 na placu ustawiono pomnik konny Filipa III, jego autorami są Juan de Bolonia i Pietro Tacca, powstał w 1616 i wcześniej znajdował się w Casa de Campo. Był darem Wielkiego Księcia Florencji Kosmy Medyceusza, przenosiny na obecne miejsce były decyzją królowej Izabeli II. W 1880 przeprowadzono remont Casa de la Panadería według projektu Joaquína Maríi de la Vega, kolejny w 1935 przeprowadził Fernando García Mercadal. Największa współczesna przebudowa placu miała miejsce po 1960, zlikwidowano linię tramwajową, odcięto płytę placu od ruchu ulicznego, pod nią wybudowano parking, odnowiono elewacje kamienic, a także zmieniono pokrycie dachów. W 1992 na elewacji Casa de la Panadería umieszczono kontrowersyjne freski Carlosa Franco przedstawiające postacie mitologiczne.