W 1998 Margot Wallström wyjechała do Kolombo jako zastępczyni dyrektora zarządzającego Worldview Global Media.
Od września 1999 do listopada 2004 była komisarzem Unii Europejskiej ds. środowiska i komisji Romano Prodiego, następnie do lutego 2010 zasiadała w pierwszej komisji José Barroso jako jej pierwsza wiceprzewodnicząca odpowiedzialna za sferę spraw instytucjonalnych i strategię komunikacji społecznej. Po odejściu z KE została specjalnym przedstawicielem sekretarza generalnego ONZ ds. przemocy seksualnej podczas konfliktów.
Po wyborach w 2014 w utworzonym przez socjaldemokratów i zielonych mniejszościowym rządzie Stefana Löfvena została powołana na ministra spraw zagranicznych. Objęła również obowiązki wicepremiera. W styczniu 2019 w drugim gabinecie dotychczasowego premiera pozostała na stanowisku ministra spraw zagranicznych. Nadal też jako członek gabinetu z najdłuższym stażem pełniła funkcję wicepremiera zastępującego premiera. We wrześniu 2019 ogłosiła swoje odejście z rządu, kończąc urzędowanie jeszcze w tym samym miesiącu.