Fabuła thumb|200px|Jefferson Memorial, siedziba projektu „Oczyszczenie”. Samotny Wędrowiec, jak nazwali grywalną postać mieszkańcy Pustkowi, opuszcza Kryptę 101 w poszukiwaniu swojego ojca. Dociera do miasta Rivet City, gdzie od doktor Li, dawnej współpracowniczki ojca, dowiaduje się o projekcie „Oczyszczenie” – ogromnej instalacji, której zadaniem ma być oczyszczenie wody w ujściu Potomaku. Dzięki temu możliwym ma się stać dostarczenie czystej wody mieszkańcom Pustkowi.
Po zbadaniu laboratorium projektu, zbudowanego w Jefferson Memorial, gracz udaje się do Krypty 112 i uwalnia swojego ojca z wirtualnej rzeczywistości, w której był uwięziony przez zdeprawowanego nadzorcę, Stanisława Brauna. Wędrowiec wraz z ojcem wracają do Rivet City, gdzie razem z doktor Li omawiają możliwość wykorzystania urządzenia G.E.C.K. (Generator Ekosystemu Cudownej Krainy) do uruchomienia projektu „Oczyszczenie”. W momencie uruchamiania urządzeń, pojawiają się żołnierze Enklawy, chcący przejąć instalację i wykorzystać ją do własnych celów. James, ojciec głównego bohatera, poświęca się, zabijając kilku żołnierzy, umożliwiając swojemu dziecku ucieczkę. Wędrowiec razem z kilkoma naukowcami i dr Li ucieka do cytadeli Bractwa Stali, znajdującej się w ruinach Pentagonu. Tam otrzymuje zadanie odnalezienia G.E.C.K.