Po zainstalowaniu dodatku Broken Steel gracz może poprosić o to towarzysza – supermutanta Fawkesa, ghula Charona albo robota Sierżanta RL-3, jeśli któryś z nich jest obecny w drużynie. Wszyscy oni są odporni na promieniowanie, dlatego nie giną podczas wykonywania zadania.
Rozgrywka thumb|Montaż krótkich fragmentów prezentujących walkę. W przeciwieństwie do poprzednich gier serii, Fallout 3 przedstawia wydarzenia z perspektywy pierwszej osoby, jak we wcześniejszych grach stworzonych przez Bethesdę, z możliwością zmiany kamery na perspektywę trzecioosobową „znad ramienia” w dowolnym momencie. Chociaż zachowano wiele elementów ze wcześniejszych gier, takich jak chociażby system SPECJAŁ i wrogów, z jakimi przyjdzie zmierzyć się postaci, to całkowicie zmieniono system walki, jak również wprowadzono nowe, nieznane wcześniej w serii rozwiązania.
Tworzenie postaci i SPECJAŁ Grywalna postać tworzona jest podczas rozgrywania prologu, na który składają się wycinki z jej dzieciństwa – od momentu narodzin, po wejście w dorosłość. Podczas prologu tłumaczone są również podstawy gry, takie jak poruszanie się, korzystanie z interfejsu, walka, interakcje z bohaterami niezależnymi i korzystanie z przenośnego komputera Pip-Boy 3000.