1 września 1939 bombowce hitlerowskie zburzyły cukrownię. 5 września Niemcy zbombardowali węzeł kolejowy we Wrześni, strategiczny punkt, gdyż krzyżowały się tu i łączyły linie wschód-zachód (Warszawa-Poznań) oraz północ-południe (Gdynia-Katowice). Miasto zajęli Niemcy i włączyli w obszar Kraju Warty. W latach 1939–1941 z miasta wysiedlono większość Polaków do Generalnego Gubernatorstwa, a w zamian sprowadzono Niemców w ramach akcji kolonizacyjnej Heim ins Reich. 22 stycznia 1945 do miasta wkroczyli żołnierze 1 Gwardyjskiej Armii Pancernej generała Michaiła Katukowa, kończąc tym samym okres niemieckiej okupacji.
Okres powojenny Po wojnie nastąpiła intensywna rozbudowa i modernizacja przemysłu, gospodarki komunalnej, zaplecza socjalnego i kulturalnego, szkolnictwa i węzła komunikacyjnego. Powstała m.in. fabryka głośników Tonsil, zakłady zielarskie Herbapol, zakłady automatyki Mera-Zapmont oraz produkujące silniki elektryczne zakłady MikromaWojciech Jankowski, Mały przewodnik po Polsce, Wydawnictwo Sport i Turystyk Warszawa 1983 , s. 340.. Powstały osiedla o zabudowie blokowej oraz willowej. Utworzono Jezioro Wrzesińskie – zalew na rzece Wrześnicy (26 ha, 3 km dł.), a przy nim niewielki ośrodek wypoczynkowy. W latach 1975–1998 miasto administracyjnie należało do woj.