Obaj gubernatorzy zostali odesłani do Santo Domingo, aby przygotować swoje wyprawy. Flotylla Hojedy była mniejsza od bogatszego Nicuesa i liczyła cztery statki i 300 osób. Był wśród nich Francisco Pizarro, przyszły konkwistador Peru. W wyprawie miał brać udział również Hernan Cortes, ale uniemożliwiła mu to choroba. Z uwagi na spory dotyczące granicy obu gubernatorstw, Juan de la Cosa zdecydował, że granicę wyznaczać będzie rzeka Atrato. Wyprawa ruszyła 10 listopada 1509 roku. Hojeda poprosił pisarza Juana Lopeza de Palaciosa Rubiosa o sporządzenie proklamacji, w wyniku której Indianie sami, dobrowolnie oddają się pod władzę hiszpańską bez konieczności użycia siły.
Wyprawa wylądowała w Bahii de Calamar w dzisiejszej Kolumbii. Przy pomocy tłumacza, Hojeda wygłosił Indianom treść swojej proklamacji - oni jednak się nią tylko zdenerwowali, dlatego przerażony konkwistador zaczął obdarowywać tubylców prezentami. Z czasem natomiast Hiszpanie rozpoczęli napady na tereny wiosek, rabunek i porywanie Indian przeznaczonych do bycia niewolnikami, a także liczne mordy. Hojeda pokonał tubylców w strefie nadmorskiej, a następnie rozpoczął penetrację puszczy w celu znalezienia niedobitków. W gęstym lesie Hiszpanie zostali zupełnie zaskoczeni przez grupkę Indian, która wymordowała większość oddziału.