Wysoka zawartość w osoczu DNA tego wirusa, odzwierciedlająca wysoki poziom jego replikacji, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka. Wiremia DNA HBV powyżej 10 000 kopii/ml (2000 IU/ml) jest silnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju choroby, niezależnym od antygenu HBe, aminotransferazy alaninowej i marskości wątroby. Genotyp C wirusa jest niezależnym czynnikiem ryzyka HCC. Na terenach endemicznych u pacjentów z marskością pozapalną wywołaną przez HBV pięcioletnie skumulowane ryzyko raka wynosi 15%, a w Europie 10%.

Mechanizm, za pomocą którego zakażenie HBV powoduje raka, nie jest w pełni poznany. Proces karcynogenezy może być efektem bezpośredniego działania wirusa albo pośredniego oddziaływania poprzez zapalenie lub wpływ na proces regeneracji i włóknienia związanego z marskością wątroby. Wykazano, że DNA wirusa jest integrowany z chromosomami hepatocytów. Integracja może być dokonana w krytycznych miejscach, które mają kluczowe znaczenie dla wzrostu komórki – zwykle miejsca włączenia DNA nie wydają się krytyczne.