W 1983 przeniosła się do Chicago (stan Illinois) i podjęła pracę w stacji telewizyjnej „WLS-TV” (znanej również jako „ABC7 Chicago”, oddziale sieci ABC). Od 2 stycznia 1984 prowadziła poranny talk-show AM Chicago. Audycja uzyskała dużą oglądalność i 8 września 1986 została przemianowana w The Oprah Winfrey Show. W krótkim czasie audycja była już oglądana w całym USA. Ze względu na rozpoznawalność audycji, przemianowano ją na Oprah. Jest to audycja opierająca się na typowej konwencji talk-show. Autorka programu zaprasza zwykłych ludzi: cierpiących, nieszczęśliwych czy biednych, którzy następnie opisują swój los, wzbudzając współczucie i sympatię widzów. Prezentuje jednak również gości popularnych i znanych.
W 1985 zagrała w filmie Stevena Spielberga, pt. Kolor purpury.
W latach 90. XX wieku rozpoczęła emisję audycji telewizyjnej pt. Oprah’s Book Club, w której autorzy prezentowali swoje nowo wydawane książki. Wśród jej gości był m.in. prezydent USA, Bill Clinton. Zaprezentowanie książki w programie Oprah i jej opinia o książce miały wpływ na poziom sprzedaży publikacji.