Dowodzący japońską Połączoną Flotą admirał Isoroku Yamamoto powziął w tym czasie zamiar zniszczenia amerykańskich lotniskowców, wspierających garnizon na Guadalcanalu oraz skutecznie dotąd zapobiegających japońskim dostawom i wzmocnieniom dla wojsk lądowych walczących na Guadalcanal. Ich zniszczenie umożliwić zaś miało przeprowadzenie decydującego natarcia na pozycje 1. dywizji marines na Henderson Field. W razie powodzenia, pozwoliłoby to zniwelować klęskę w bitwie pod Midway oraz odzyskać kontrolę nad całymi wyspami Salomona i liniami komunikacyjnymi do Australii. Japońskie dowództwo zdawało sobie przy tym sprawę z faktu, że wody wokół Santa Cruz znajdowały się w centrum drogi każdego amerykańskiego zgrupowania okrętów w drodze z Nowej Kaledonii do Guadalcanalu.
11 października w morze wyszły główne siły floty japońskiej. Uderzeniowe siły stanowił zespół lotniskowców wiceadmirała Chūichi Nagumo, w skład którego wchodziły dwa duże lotniskowce „Shōkaku” i „Zuikaku” (po 61 samolotów) i mniejszy „Zuihō” (30 samolotów). Poza tym, w skład drugiego zespołu operacyjnego kontradmirała Kakuji Kakuty wchodził średni lotniskowiec „Jun'yō”. Siły japońskie składały się ponadto z 2 szybkich pancerników, kilku krążowników i innych okrętów.