Po występie w niskobudżetowym filmie Murder at Monte Carlo (1934) został dostrzeżony przez Jacka Warnera, który umożliwił mu rozpoczęcie kariery aktorskiej w Hollywood. W drugiej połowie lat 30. wystąpił m.in. jako tytułowy bohater w Kapitanie Blood (1935), major Geoffrey Vickers w Szarży lekkiej brygady (1936) i tytułowy bohater w Przygodach Robin Hooda (1938), który został uznany przez American Film Institute za 18. największego bohatera w historii amerykańskiego kina. Pod koniec dekady zagrał w filmach: Four’s a Crowd (1938), Patrol bohaterów (1938) i Dodge City (1939).
W latach 40. zagrał m.in. w filmach: Szlak do Santa Fe (1940), Zginęli na polu chwały (1941), Gentleman Jim (1942), San Antonio (1945) i Przygody Don Juana (1948). W kolejnej dekadzie wystąpił m.in. w filmach: Kim (1950), Rocky Mountain (1950), Crossed Swords (1954), Lilacs in the Spring (1955), Czarny książę (1955), Noc w Hawanie (1957) i Too Much, Too Soon (1958). Jego ostatnim filmem w karierze był Cuban Rebel Girls (1959). W tym samym roku premierę miała autobiografia Flynna pt. „My Wicked, Wicked Ways” (pol. Moje grzeszne życie), która ukazała się już po śmierci aktora.