Najpierw został kapitanem statku „Concepción”. Jako uczestnik zdławionego buntu w Patagonii został oszczędzony przez Magellana. Po pięciu miesiącach spędzonych w kajdanach został kapitanem statku „Victoria”, zaś po śmierci Magellana dowódcą całej wyprawy. Dowodząc dwoma ostatnimi okrętami – „Victorią” i „Trinidadem” – popłynął najpierw do Brunei na wyspie Borneo, skąd dotarł do upragnionych Wysp Korzennych. Zrealizował w ten sposób główny cel wyprawy: dotarcie do Wysp Korzennych trasą zachodnią, z pominięciem terytoriów i portów opanowanych już wówczas przez Portugalię.
Po kilku miesiącach pobytu na Molukach zdołano wyremontować tylko „Victorię”, która 21 grudnia 1521 r., z ładunkiem cennych przypraw i 60 żeglarzami na pokładzie, wyruszyła w dalszą podróż. W celu omijania akwenów penetrowanych przez Portugalczyków Elcano poprowadził okręt na zachód przez Ocean Indyjski szlakiem południowym, jako pierwszy przemierzając go mniej więcej wzdłuż 35 równoleżnika. Podczas tej podróży 18 marca 1522 roku odkrył wyspę Amsterdam. Szczęśliwie powrócił do Hiszpanii, gdzie 6 września 1522 roku, jedynie z osiemnastoma członkami załogi na pokładzie (pozostałych aresztowali Portugalczycy podczas postoju na Wyspach Zielonego Przylądka), przybił do Sanlúcar de Barrameda.