Przed rozpoczęciem głównego uderzenia w 216, cesarz krwawo spacyfikował zbuntowaną Aleksandrię, której mieszkańcy zapewne odmawiali zwiększonych świadczeń na wyprawę wschodnią.
Jako gorliwy naśladowca Aleksandra Wielkiego, Karakalla zamierzał połączyć cesarstwo rzymskie z imperium Partów – w tym celu zażądał ręki córki Króla Królów Artabana IV. Otrzymując odmowę rozpoczął wojnę z Partami i przyłączył Armenię do imperium jako nową prowincję. W 217 udając się z Edessy na wojnę został zamordowany z inspiracji prefekta pretorianów – Makryna pod Carrhae (dzisiejszy Harran w Turcji)Przez nasłanego setnika Marcjalisa według Herodiana (13,1–6), co powtarza Eliusz Spartianus (Historia Augusta, Anton. Karakalla 7); przez żołnierza-łucznika według Kasjusza Diona (LXXIX, 4–6)..
Mimo oporu senatorów i zamiaru uznania go za nieprzyjaznego (hostis), nastroje panujące w armii oraz presja wojska zmusiła senat do uznania go pośmiertnie za „boskiego” (divus) jeszcze za rządów Makrynusa. Jego następca Heliogabal potwierdził tę deifikację tytułem divus Magnus Antoninus i wybiciem odpowiednich monet konsekracyjnych (prochy Karakalli złożono w mauzoleum Hadriana)James Frank Gilliam: On Divi under the Severi. W Hommages à Marcel Renard. Vol. 2. Bruxelles: Latomus, 1969, s.