Przystępując do pracy nad Starym Testamentem Hieronim najpierw dokonał rewizji Księgi Psalmów, posługując się przy tym Septuagintą. Praca była pośpieszna, a przez to niedokładna. W roku następnym Hieronim wyruszył do Palestyny, osiadł w Betlejem i tu kontynuował pracę nad Starym Testamentem. Raz po raz udawał się do Cezarei, by móc korzystać z Heksapli, czyli Septuaginty opracowanej przez Orygenesa. Nie wiadomo, czy poprawił w ten sposób wszystkie księgi Starego Testamentu, czy jedynie większą ich część. Około 390 roku Hieronim, świadom wyższości tekstu hebrajskiego nad Septuagintą, porzucił Septuagintę i sięgnął do hebrajskiego oryginału.
Pracę nad przekładem hebrajskiego Starego Testamentu Hieronim rozpoczął w roku 390. Tekst hebrajski, na którym się oparł, był bliski tekstowi masoreckiemu. Tłumacząc poszczególne księgi często zasięgał rady u żydowskich rabinów. W 393 roku zaczął uczyć się języka aramejskiego, przydatnego w pracy nad Księgą Daniela i Ezdrasza. Również Księgi Tobiasza oraz Judyty przełożył z aramejskiego. Nie przełożył natomiast Księgi Barucha, Księgi Mądrości, Mądrości Syracha, Pierwszej i Drugiej Ksiągi Machabejskiej, a także deuterokanonicznych dodatków do Księgi Daniela i Księgi Estery, których nie uważał za kanoniczne. W przypadku tych ksiąg zaadaptowano przekład starołaciński.