W miniserialu CBS Kane i Abel (Kane & Abel, 1985) na podstawie powieści Jeffreya Archera z Peterem Straussem wystąpił jako William Lowell Kane, syn bostońskiego milionera. Był jednym z głównych kandydatów do przejęcia po Rogerze Moore’u roli Jamesa Bonda, jednak przegrał rywalizację z Timothym Daltonem w produkcji W obliczu śmierci (1987). Za rolę pastora Michaela Chamberlaina w dramacie Freda Shepisiego Krzyk w ciemności (A Cry in the Dark lub Evil Angels, 1988) z Meryl Streep dostał nagrodę dla najlepszego aktora od Australijskiego Instytutu Filmowego. Kandydował po raz drugi do roli agenta 007 w GoldenEye (1995), ostatecznie rywalizację wygrał Pierce Brosnan.
Sam Neill zagrał w wielu bardzo różnorodnych produkcjach, zarówno w komercyjnych jak i niezależnych, co umożliwiło mu zdobycie statusu aktora nad wyraz charakterystycznego i wszechstronnego.