Grając już jako zawodowiec, Wawrinka wygrał 16 turniejów rangi ATP Tour z 30 osiągniętych finałów. W styczniu 2014 roku został triumfatorem Australian Open. W finale pokonał Rafaela Nadala wynikiem 6:3, 6:2, 3:6, 6:3. Drugi wielkoszlemowy triumf odniósł podczas French Open w sezonie 2015, gdzie w ostatnim meczu zwyciężył z Novakiem Đokoviciem 4:6, 6:4, 6:3, 6:4. We wrześniu 2016 roku został mistrzem US Open, ponownie po finale z Novakiem Đokoviciem.
W grze podwójnej Szwajcar wygrał w roku 2008 wspólnie z Rogerem Federerem rozgrywki olimpijskie w Pekinie, a w finale pokonali szwedzki debel Simon Aspelin-Thomas Johansson. Drugi tytuł w deblu Wawrinka wywalczył w styczniu 2013 roku w Ćennaju, tworząc parę z Benoît Paire’em. Ponadto Wawrinka przegrał 4 deblowe finały ATP Tour.
W roku 2004 debiutował w reprezentacji Szwajcarii w Pucharze Davisa. Do lutego 2023 rozegrał dla zespołu 54 mecze. W singlu zwyciężył w 23 pojedynkach, natomiast 4 spotkania wygrał w deblu.
Najwyżej sklasyfikowany w rankingu singlistów był na 3. miejscu w styczniu 2014 roku, z kolei w zestawieniu deblistów w lutym 2015 roku zajmował 88.