Z kolei w Italii i Sycylii basileusem ogłosił się w 649 roku Olimpios, wysłany uprzednio przez Konstansa z misją uwięzienia papieża Marcina I. Bunt zakończył się wraz z nagłą śmiercią Olimpiosa w 652 roku.
W polityce religijnej Konstans II sprzyjał jawnie monoteletyzmowi. Aby ugruntować pozycję doktryny ogłosił traktat religijny Typos, co jednak doprowadziło do niepokojów na tle religijnym. Samozwaniec afrykański Grzegorz był zwolennikiem ortodoksji, a Olimpios ogłosił się cesarzem, wykorzystując niepopularność Konstansa w Italii. W związku z planami odzyskania afrykańskich posiadłości i Sycylii, cesarz nosił się z zamiarem przeniesienia stolicy imperium do Syrakuz. Aby ugruntować następstwo tronu, uczynił współpanującymi swoich synów: w 654 roku Konstantyna (późniejszego cesarza), a w 659 roku Tyberiusza i Herakliusza.
Dokonał gruntownej reorganizacji Marynarki Wojennej Cesarstwa. W 663 roku wyruszył na czele nowej floty na Sycylię w celu uratowania wyspy i Północnej Afryki z Kartaginą przed zajęciem ich przez Arabów. Poniósł jednak klęskę. Został zamordowany w Syrakuzach 15 września 668 roku podczas kąpieli. Zabił go jeden z jego dworzan, Andrzej.