W październiku 2007 objął honorową funkcję przewodniczącego nowo powołanej Partii Demokratycznej, z której zrezygnował w kwietniu 2008. Od stycznia do lutego 2008 czasowo wykonywał obowiązki ministra sprawiedliwości. W styczniu 2008 doszło do kolejnego kryzysu rządowego, gdy Unię opuściła partia UDEUR Popolari, co spowodowało utratę większości parlamentarnej w Senacie. W izbie tej 24 stycznia 2008 odbyło się głosowanie za wotum zaufania dla rządu, przegrane w stosunku 156 do 161 głosów. Tego samego dnia Romano Prodi złożył na ręce prezydenta Włoch Giorgia Napolitano dymisję gabinetu. W marcu 2008 zadeklarował wycofanie się z działalności politycznej. 8 maja 2008, po przedterminowych wyborach parlamentarnych, na stanowisku premiera zastąpił go Silvio Berlusconi.
W latach 2008–2014 jako specjalny wysłannik sekretarza generalnego ONZ brał udział w różnych misjach pokojowych w Afryce. W 2009 powrócił jednocześnie do działalności akademickiej m.in. na Brown University.
Życie prywatne W 1969 ożenił się z Flavią Franzoni. Ma dwóch synów – Giorgia i Antonia. W młodości brał udział w wyścigach kolarskich, w późniejszych latach jeździł wspólnie z takimi kolarzami jak Eddy Merckx, Mario Cipollini, Gianni Bugno czy Paolo Bettini.