Santana był pierwszym Europejczykiem triumfującym po II wojnie światowej zarówno w mistrzostwach USA, jak i na Wimbledonie. Na sukces w Londynie Europa czekała od 1938, kiedy wygrywał tam Fred Perry, a w Nowym Jorku aż od 1928, kiedy najlepszy okazał się jeden z francuskich „Czterech Muszkieterów Tenisa” Henri Cochet. Obrona wimbledońskiego zwycięstwa przez Santanę zakończyła się całkowitym niepowodzeniem – w 1967 odpadł już w I rundzie, pokonany 8:10, 3:6, 6:2, 6:8 przez Charliego Pasarella.

Z innych sukcesów Manuela Santany można wymienić zwycięstwo w międzynarodowych mistrzostwach Afryki Południowej (1967), finał międzynarodowych mistrzostw Włoch (1965, porażka z Martinem Mulliganem), wreszcie jedyne wielkoszlemowe zwycięstwo w deblu (mistrzostwa Francji 1963 w parze z Royem Emersonem). Kariera Hiszpana dobiegła końca niemal jednocześnie z erą podziału na tenis amatorski i zawodowy. Santana zdołał jeszcze włączyć się na krótko do rywalizacji „open”, wygrywając w 1970 turniej w Barcelonie i trzy imprezy deblowe. Później zakończył występy na korcie, by jeszcze raz powrócić w 1973 jako gracz w ekipie pucharowej.