Pierwotnie jedyna sala dla kobiet znajdowała się na piętrze, nad przedsionkiem.
Po 1868 nastąpiła gruntowna przebudowa elewacji zachodniej według projektu Ignacego Markiewicza, wysunięcie jej o 5 metrów do przodu i nadanie jej form orientalnych z dwiema wieżyczkami po bokach. Dzięki temu powiększono babiniec poprzez wprowadzenie dodatkowych galerii dla kobiet, wspartych na czworobocznych kolumnach.
Podczas II wojny światowej niemieccy okupanci zdewastowali synagogę, bezpowrotnie niszcząc jej cenne wyposażenie. Po zakończeniu wojny o synagogę ubiegało się kilka instytucji, w tym Kongregacja Wyznania Mojżeszowego oraz Międzykomunalny Związek Szpitalnictwa w Piotrkowie, który chciał włączyć synagogę w skład pobliskiego szpitala św. TrójcyKazimierz Urban, Cmentarze żydowskie, synagogi i domy modlitwy w Polsce w latach 1944–1966, Kraków 2006, – Sprawa mienia i synagogi w Piotrkowie Trybunalskim, s. 309..
W 1954 Prezydium Miejskiej Rady Narodowej przekazało synagogę Klubowi Sportowemu „Unia”, który urządził w niej salę sportową. W związku z protestami kongregacji żydowskiej, klub w 1955 zrezygnował z użytkowania synagogi.