Uważał, że powinowactwo z pruskim domem panującym zobowiązuje go do czynnej mediacji pomiędzy Polakami a władzami pruskimi. Po ślubie w 1796 roku z księżniczką Luizą Pruską , jego nowa rodzina przekonała go, że powinien zostać mediatorem między Polakami żyjącymi pod trzecim rozbiorem po nieudanym powstaniu kościuszkowskim a władzami pruskimi w Berlinie. Radziwiłł promował ideę uczynienia z prowincji Prusy Południowe zalążka odnowionego Królestwa Polskiego, rządzonego przez króla pruskiego w unii personalnej. Podczas kampanii Napoleona w Polsce w 1806 roku, podczas wojny IV koalicji antyfrancuskiej, Radziwiłł próbował wzniecić polskie powstanie przeciwko armii francuskiej. Zamierzenia te zostały zakończone fiaskiem, że gdy Prusy poniosły miażdżącą klęskę w bitwie pod Jeną-Auerstedt. Zamiast tego, wyprawa Napoleona wywołała powstanie wielkopolskie, które doprowadziło do utworzenia Księstwa Warszawskiego.
W 1813 roku, po śmierci w bitwie pod Hanowerem swego krewnego, magnata Dominika Hieronima Radziwiłła, Antoni Radziwiłł powinien odziedziczyć ordynację z siedzibą w Nieświeżu i Mirze, jednak majątek ten został skonfiskowany przez Rosję za służbę Dominika po stronie Napoleona. Dopiero starania Antoniego na Kongresie Wiedeńskim doprowadziły do zwrócenia przez Aleksandra I Radziwiłłom skonfiskowanych dóbr.