Powierzył mu też misję rozwiązania sprawy arcybiskupa Toledo Bartolomé Carranzy oskarżonego o herezję, której inkwizycja dopatrzyła się w jego Katechizmie chrześcijańskim i uwięziła hierarchę. W podróży do Hiszpanii Buoncopagniemu towarzyszył jako teolog Felice Peretti, późniejszy papież Sykstus V. Król Filip II Habsburg obdarzył wysłannika papieża dużym zaufaniem, a poparcie ze strony monarchy okazało się decydujące o wyborze na Tron Piotrowy. Wyrok na Carranzę został wydany dopiero przez Grzegorza XIII i wbrew oczekiwaniom króla był łagodny (odwołanie kwestionowanych twierdzeń).

Pontyfikat thumb|Medal pamiątkowy z wizerunkiem Grzegorza XIII z 1572. Po śmierci Piusa V kardynałowie, w ciągu niespełna 24 godzin, wybrali Ugona Buoncompagniego na nowego papieża. Stało się to możliwe, gdy najpoważniejszy kandydat, kardynał Alessandro Farnese, na prośbę króla hiszpańskiego Filipa II zrezygnował. Po wyborze na papieża Ugo Buoncompagni przybrał imię na cześć Grzegorza I (590-604), którego uważał za swojego patrona. Został koronowany 25 maja 1572.