Wiek dojrzały Swe najsłynniejsze dzieło – Niejaki Piórko opublikował w 1930 roku. W 1937, w Galerie Pierre w Paryżu odbyła się pierwsza wystawa malarskiej twórczości Michaux. W latach 1937–1939 pełnił funkcję redaktora Hermesa, czasopisma poświęconego poezji i mistyce. W 1940 Michaux został zaprezentowany szerszej publiczności za pośrednictwem eseju André Gide Odkryjmy Henri Michaux. Lata czterdzieste zaowocowały publikacją Przestrzeni wewnętrznych oraz takich dzieł jak Ordeals czy Exorcismes. W czasie II wojny światowej Michaux przedostał się z terenów okupowanych przez Niemcy do południowej Francji. W 1943 roku poślubił Marie Louise Ferdiere, u której wkrótce zdiagnozowano gruźlicę. Rok później Michaux przeżył kolejną tragedię, jaką była śmierć brata. Czarę goryczy dopełniła tragiczna śmierć żony w 1947. Po tym zdarzeniu Michaux oddał się szaleńczej pasji twórczej, napisał m.in. Gdziekolwiek – fikcyjny dziennik podróży do nieistniejących krain. W tym samym czasie rozpoczął serię eksperymentów z narkotykami halucynogennymi (głównie meskalina). Pod wpływem tych doświadczeń powstały liczne dzieła pisarskie, a także film.