Silna tolerancja fizjologiczna przy codziennym zażywaniu LSD występuje po 2–3 dniach i utrzymuje się przez ok. 3 dni. Występuje też zjawisko tolerancji krzyżowej LSD z psylocybiną i meskaliną.
Przypadkowe przedawkowanie LSD ze skutkiem śmiertelnym uważa się za mało prawdopodobne. Szacuje się, że LD50 LSD dla człowieka zawiera się w przedziale 0,2–1 mg/kg. Prawdopodobnie jedyny przypadek przedawkowania LSD miał miejsce w 1975 roku w Kentucky; znaleziono ciało martwego mężczyzny, bez żadnych anatomicznych przyczyn śmierci, u którego stężenie LSD w wątrobie odpowiadało podaniu dożylnie około 320 mg LSD. Do roku 2008 zarejestrowano 8 przypadków omyłkowego donosowego zażycia bardzo dużych dawek LSD, po którym poziom substancji w osoczu wynosił 1–7 mg/100 ml, jednak wszystkie osoby zostały wyleczone.
Działanie psychoaktywne LSD może zostać zniwelowane poprzez zażycie benzodiazepin, np. klonazepamu czy diazepamu. W znacznym stopniu hamują je też leki przeciwpsychotyczne, takie jak chloropromazyna. Istnieją teorie, że mleko, wapń czy cukier mogą regulować psychodeliczne działanie LSD, jednak nie znalazły one potwierdzenia w badaniach.