Opisywano także występowanie zespołu abstynencyjnego. Najczęstsze jego objawy to złe samopoczucie, osłabienie, bezsenność, tachykardia i zawroty głowy. Długotrwałe używanie może prowadzić do wystąpienia zjawiska tolerancji fizjologicznej. Zjawisko tolerancji zostało wykazane dla działania uspokajającego alprazolamu, lecz nie przeciwlękowego.
W roku 2020, amerykańska Agencja Żywności i Leków wydała ostrzeżenie przed wszystkimi lekami z grupy benzodiazepin, w tym alprazolamem, ze względu na ryzyko związane z uzależnieniem oraz użyciem pozamedycznym.
Interakcje Alprazolam potencjalizuje działanie innych leków, które działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, a w szczególności alkoholu i barbituranów, których połączenie może zagrażać życiu. Należy go ostrożnie stosować z innymi lekami o działaniu sedacyjnym, takimi jak opioidy.
Ponieważ alprazolam jest metabolizowany przez cytochrom CYP450 3A4, nefazodon, fluwoksamina, fluoksetyna, azole, makrolidy, inhibitory proteaz i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenie leku we krwi, a tym samym nasilać jego działanie. W przypadku soku grejpfrutowego może nastąpić niebezpieczny wzrost stężenia leku we krwi.