Samoloty F-106 Delta Dart były użytkowane przez USAF głównie na kontynencie amerykańskim, przez krótki czas także w Niemczech i Korei Południowej. Planowano użyć tych maszyn do działań w Wietnamie, ale ostatecznie nigdy nie zostały wykorzystane bojowo, ani żadne państwo poza Stanami Zjednoczonymi nie posiadało ich na swoim wyposażeniu. Po rozwiązaniu najpoważniejszych problemów F-106 był samolotem lubianym przez pilotów i porównywalnym pod względem parametrów do F-4 Phantom II, dorównując mu zwrotnością i górując przyspieszeniem. Głównym niedostatkiem w porównaniu z Phantomem było gorsze uzbrojenie rakietowe i radar.
F-106 był wielokrotnie modyfikowany podczas służby poprzez wymianę awioniki, dodanie sensorów umożliwiających wykrywanie i naprowadzanie w podczerwieni, a także dodanie sondy do tankowania w powietrzu oraz haka do lądowania w sytuacjach awaryjnych.
Niektóre maszyny F-106A zostały zmodyfikowane w 1972 w ramach projektu Sharpshooter (ang.