Rządy w Neapolu W 1369 ożenił się ze swoją kuzynką, Małgorzatą (jego ojciec, Ludwik z Durazzo i jej ojciec, Karol, byli braćmi). Siostrą matki Małgorzaty, Marii, była królowa Neapolu Joanna I Andegaweńska, która ze względu na brak potomstwa w tym samym roku adoptowała go i uczyniła swoim następcą. Jednakże w 1380 wydziedziczyła Karola, a swoim sukcesorem ustanowiła – także adoptowanego – Ludwika z dynastii Walezjuszów, brata króla Francji Karola V Mądrego. Niezadowolony z tej decyzji Karol, którego poparł papież Urban VI, detronizując Joannę I, wszczął z nią wojnę. W 1381 pokonał ją i uwięził, a także zajął miasto Neapol.
Obalona królowa zmarła 27 lipca 1382 r. w zamku w Muro Lucano Najprawdopodobniej została uduszona na zlecenie Karola, choć niektóre źródła wskazują, że zmarła z przyczyn naturalnych.
Wówczas Karol koronował się na króla Neapolu. W tym samym czasie pretensje do tronu wysunął uczyniony przez Joannę I następcą Ludwik, który na znak protestu począł tytułować się królem Neapolu. Aż do śmierci Walezjusza (20 września 1384) Karol III z Durazzo musiał odpierać ataki jego wojsk.
Rządy w Księstwie Achai 7 lipca 1383 zmarł książę Achai Jakub de Baux.