Od 1 grudnia 1941 Reichenau dowodził Grupą Armii „Południe” na froncie wschodnim (był następcą von Rundstedta). Swoją bezwzględność wobec Żydów okazał podczas masakry dokonanej we wrześniu 1941 w Kijowie. W 1942 był dowódcą 6. Armii (poprzednik Paulusa). Podczas oblężenia Rostowa nad Donem przeciwstawił się rozkazowi Hitlera i przerwał atak nad Donem, nakazując odwrót swoich oddziałów na linię rzeki Mius.
Był pomysłodawcą wcielania w szeregi niemieckiej armii Białorusinów i Ukraińców.
15 stycznia 1942 doznał pod Połtawą udaru mózgu. Nieprzytomnego generała przymocowano do fotela na pokładzie samolotu, aby przetransportować go do Lipska. Podczas lądowania pod Lwowem, celem uzupełnienia paliwa, samolot rozbił się. Ocalali z katastrofy wezwali pomoc, jednak Reichenau zmarł w drodze do Niemiec 17 stycznia 1942 roku. Reichenauowi wyprawiono państwowy pogrzeb, w zastępstwie Hitlera na uroczystości władze reprezentował gen. Gerd von Rundstedt.
Zbrodnie wojenne Walter von Reichenau ponosi współodpowiedzialność za zbrodnie wojenne na obszarze działań podległych mu wojsk na terytoriach Polski i ZSRR – jest m.in.