Po agresji III Rzeszy i ZSRR na Polskę Niżankowice znalazły się w części kraju okupowanej przez Armię Czerwoną i anektowanej przez ZSRR zgodnie z ustaleniami paktu Ribbentrop-Mołotow i niemiecko-sowieckiego układu o granicach i przyjaźni. Od 4 grudnia 1939 r. znajdowały się w składzie USRR, w obwodzie drohobyckim. Po ataku Niemiec na ZSRR miasto znalazło się pod okupacją niemiecką. Od 3 listopada 1941 r. na terenie powiatu przemyskiego dystryktu krakowskiego w składzie Generalnego Gubernatorstwa. Po zajęciu miasta Niemcy utworzyli getto dla ludności żydowskiej, które zlikwidowali na przełomie lipca i sierpnia 1942 r. Między 27 lipca a 3 sierpnia 1942 r. Niemcy wywieźli niżankowickich Żydów do Przemyśla lub Dobromila. Jesienią Żydzi pochodzący z Niżankowic zostali stamtąd wywiezieni do obozu zagłady w Bełżcu. 31 lipca 1944 r. miasto zostało zajęte przez wojska radzieckie.
W latach 1939–1944 nacjonaliści ukraińscy z OUN-UPA zamordowali tutaj w różnych okolicznościach 12 Polaków.