Od września do grudnia 1939 r. NKWD aresztowało 100 osób, głównie policjantów, wojskowych i urzędników, w tym starostę Leona Rutkowskiego i burmistrza Tomkiewicza. W tym czasie w mieście działała ekspozytura tajnej polskiej organizacji, która ułatwiła 22 oficerom i podoficerom Wojska Polskiego przedostanie się do Rumunii. W lutym 1940 NKWD z terenu parafii w Horodence zesłało na Syberię 1280 osób. 11 listopada 1941, w polskie Święto Niepodległości, Niemcy, których aktywnie wspierała Ukraińska Policja Pomocnicza, aresztowali 16 Polaków, głównie ze środowiska inteligenckiego, z których 14 rozstrzelano w więzieniu w Kołomyi. W latach 1943–1945 miasto było schronieniem dla ludności z okolicznych wiosek przed atakami OUN-UPA. Niemniej jednak nacjonaliści ukraińscy zamordowali na okolicznych drogach 20 Polaków.
Podczas okupacji niemieckiej doszło do całkowitej zagłady Żydów w Horodence. 5 lipca 1941 (zajęcie miasta przez wojska węgierskie) ludność ukraińska urządziła pogrom polegający na grabieży mienia żydowskiego. Pierwszą masową egzekucję Żydów Horodenki przeprowadziło 4 grudnia 1941 gestapo z Kołomyi rozstrzeliwując 2,6 tys. ludzi, w tym 1 tys. dzieci, w lesie między wsiami Siemakowce i Michalcze.