Zgodnie z mezodermalną teorią pochodzenia komórek mikrogleju monocyty infiltrują parenchymę mózgu we wczesnych okresach życia embrionalnego jako mikroglej amebowaty. Zaznaczyć trzeba że napływ mikrogleju do mózgu jest dodatnio skorelowany z rozwojem unaczynienia tkanki nerwowej co również przemawia za mezodermalnym źródłem mikrogleju (Perry i in. 1985, Miyake i in. 1984, Hurley i in. 1996). Opuszczenie naczyń krwionośnych przez te komórki jest możliwe gdyż bariera krew-mózg tworzona w tym czasie przez astrocyty nie jest jeszcze dokładnie zamknięta w tym stadium życia organizmu. Po przeniknięciu dochodzi do transformacji mikrogleju amebowatego w mikroglej spoczynkowy charakteryzujący się obkurczoną częścią cytoplazmatyczna oraz licznymi rozgałęzieniami (Boya i in. 1991, Fedoroff i in. 1995).
Jako alternatywne źródło mikrogleju podaje się neuroektodermę, z której wywodzą się glioblasty będące prekursorami astrocytów i oligodendrocytów (Fujita i in. 1975,1980). Jednym z dowodów popierających teorię ektodermalnego pochodzenia mikrogleju jest fakt, że mikroglej, jak i komórki progenitorowe 0-2A, z których mogą się rozwinąć oligodendrocyty oraz astrocyty typu drugiego, posiadają jednakowe właściwości histochemiczne.