Lesko będąc zapleczem frontu poniosło dotkliwe straty materialne.
W okresie II Rzeczypospolitej W 1921 ok. 63% ogółu ludności (ok. 2400) stanowili Żydzi. Do 1931 miasto nosiło nazwę Lisko, zmienioną następnie na Lesko. Podczas obu wojen światowych miasto doznało znacznych zniszczeń. W czasie I wojny światowej liczba zabitych w okolicach Leska jest tak wielka, że utworzono nowy, a teraz odnowiony przez Stanisława Macielę (miłośnika historii miasta) cmentarz wojenny. Wojnę upamiętnia też znajdujący się naprzeciw ratusza obelisk z 1934 r. Po powrocie z wojny bolszewickiej zamek w Lesku odbudował August Krasicki.
II wojna światowa Pod Leskiem walki obronne z nacierającymi wojskami hitlerowskimi toczyła 3 Brygada Górska dowodzona przez płk. Jana Kotowicza wchodząca w skład grupy operacyjnej gen. bryg. Kazimierza Łukoskiego. W dniu 9 września 1939 r. przez Lesko do Ustrzyk wycofywali się żołnierze batalionu Obrony Narodowej „Sanok” (dowódca batalionu kpt. Tadeusz Kuniewski) i toczyli walki w celu opóźnienia marszu Niemców na wschód.