26 lutego 2006 została wybrana nową przewodniczącą Ludowej Partii Narodowej, zastępując na tym stanowisku premiera Pattersona, który zrezygnował z funkcji z powodu kierowanych pod adresem jego rządu oskarżeń o korupcję. W głosowaniu pokonała ministra bezpieczeństwa narodowego Petera Phillipsa stosunkiem głosów 1775 do 1538. W rezultacie, 30 marca 2006, jako pierwsza kobieta w historii, objęła stanowisko premiera Jamajki. W swoim rządzie została również ministrem obrony narodowej, ministrem ds. kobiet oraz ministrem sportu.
W wyborach parlamentarnych 3 września 2007 Ludowa Partia Narodowa poniosła pod jej przywództwem porażkę, zdobywając 27 mandatów, podczas gdy opozycyjna Jamajska Partia Pracy na czele z Bruce'em Goldingiem uzyskała 33 mandaty w Izbie Reprezentantów. Początkowo Simpson-Miller nie chciała zaakceptować przegranej PNP, skarżąc się na nieprawidłowości wyborcze, w tym kupowanie głosów i łamanie prawa wyborczego przez konkurentów politycznych. Ostatecznie zaakceptowała jednak wynik wyborów. W rezultacie, 11 września 2007 opuściła stanowisko szefa rządu, stając na czele opozycji w parlamencie.