Pierwsze zachowane prace malarskie Merian pochodzą z 1668 roku – martwa natura i obraz przedstawiający żabę i ważkę. W 1675 roku ukazała się pierwsza część jej dzieła Blumenbuch, w 1677 i 1680 roku kolejne dwie części. Każda część składała się z dwunastu tablic z miedziorytami kwiatów i wieńców, na których okazjonalnie znajdowały się gąsienice, motyle i pająki. Przedstawienia te można wykorzystać jako wzory haftu. Jej ojczym sprzedawał jej rysunki w swoim sklepie w Utrechcie, co przyczyniło się do jej popularności w Holandii.
W 1675 roku Joachim von Sandrart (1606–1688) wspomniał Merian w swoim dziele o historii sztuki niemieckiej L’Academia Todesca della Architectura Scultura et Pictura: Oder Teutsche Academie der Edlen Bau- Bild und Mahlerey-Künste, porównując ją do bogini Minerwy.
Merian zajmowała się badaniem metamorfozy motyli i chrząszczy, co opisała w wydanym w 1679 roku dziele Der Raupen wunderbare Verwandlung und sonderbare Blumennahrung (pol. „Cudowna przemiana gąsienicy i jej szczególne pożywienie kwiatowe”) z 50 grafikami.